总之，在这项多中心试验中，成功且安全地将接受全麻大手术的患者随机分组，接受NE或PE作为一线血管升压药输注。我们无法证明NE作为一线血管升压药的受试者的术后结果有所改善。

　　背景：术中低血压与术后并发症有关，需要使用血管升压药物纠正低血压，然而最佳的血管升压药物并没有定论。

　　实验方法：在加利福尼亚州的5家医院进行了多中心、非盲、随机、交叉、可行性和先导性实验。去氧肾上腺素（PE）和去甲肾上腺素（NE）作为全身术中一线升压药，在每家医院进行实行6个月，每个月交替使用。主要研究终点为血管升压药给药依从性达到80 %及以上，次要终点是急性肾损伤（AKI）、30天死亡率、非心脏手术后心肌损伤（MINS）、住院时间和30天内再住院率。

　　实验结果：6个月总纳入3626例患者；NE组1809例，PE组1809例。有88.2%接受了一线升压药物治疗，并未报道有需要治疗的药物渗漏。患者中位年龄为63岁，其中50%为女性，58%为白人。NE组VS PE组的随机对照结果并未降低30天内再住院率（调整后的优势比为0.92；95%可信区间为0.6-1.39）、30天死亡率（1.01；0.48-2.09）、AKI（1.1；0.92-1.31）或MINS（1.63；0.84-3.16）。

　　结论：在全麻下接受大手术的大量多样化人群成功注册并随机接受NE和PE输注。这项先导性、可行性试验无法针对术后不良结果提供指导，并计划进行一项后续的多中心有效性试验。

　　美国每年约有5000万患者接受手术，其中大部分在全麻下进行。术中低血压可能会减少重要脏器灌注，提高术后并发症和死亡率。纠正和预防低血压可以改善全麻大手术患者预后。血管升压药是治疗全麻和手术引起低血压的关键药物选择。然而，最佳药物并无定论。去氧肾上腺素（PE）和去甲肾上腺素（NE）是最常用的两种纠正低血压的拟交感血管升压药物。PE是一种选择性α-1肾上腺素能激动剂（血管收缩药），而NE同时具有α和β肾上腺素能作用（血管收缩药和强心药）。与PE相比，NE可增加输出量和心血管耦联、改善肾血流量，现越来越多推荐用来作为全麻期间一线血管升压药。我们认为，在不同的手术人群中，使用NE代替PE将改善围术期重要脏器血流，从而减少器官损伤，例如急性肾损伤（AKI）和非心脏手术后心肌损伤（MINS）。我们目标是在随机临床试验中验证这一假设。

　　随机对照试验的一个普遍问题是不能纳入均衡的多样化人群，这可能导致推广性较差。为了克服这一局限性，我们评估了NE和PE输注作为全身下大手术患者一线血管升压药的可行性。我们假设，集群随机交叉设计将导致血管升压药随机化的高度依从性（可行性目标）。该试验也是随后一项更大规模疗效试验的预实验，该试验旨在测试NE作为一线血管升压药是否能降低目标人群的AKI发生率。先导性试验是为了确定在更大、多中心范围内实施当前方案的障碍。首先，我们旨在确定当前实施者教育的实施方案和策略是否有效地在实用的随机交叉设计的背景下加强了对血管升压药随机化的依从性。其次，我们旨在使用在常规临床护理期间从具有不同电子健康记录（EHR）的多家医院收集的去识别数据来确定准确评估器官损伤的障碍。

　　该试验在加利福尼亚州三个主要卫生系统的五家不同的医院进行。在6个月时间里，参与机构每月交替使用一线血管活性药物。在研究的第一个月，每个中心被随机分配到PE或NE。血管升压药多由外周导管输注。如果放置了中心静脉导管，则输液部位由医生决定。从EHR中提取的去身份化数据自动确定资格标准。纳入标准为成年（≥18岁），在全身下接受重大非心脏手术或介入手术，手术持续时间≥2 h，术后住院至少一晚，术中输注任何时间的升压药。排除标准包括心脏手术患者、体外膜肺氧合患者、腹部或器官移植手术患者、门诊(当天)手术患者、产科手术患者、术前已接受NE或PE患者、术后24h转院的患者、严重创伤的患者。

　　整个随机日历在试验开始时向所有站点公开。在每个月的第一天上午7：00更换另一种升压药物（多次交叉），这样在6个月的研究期间，每个中心3个月使用PE，3个月使用NE。建议将MAP维持在基础值的20 %以内，但可根据个体情况调整MAP目标。该方案允许在护理期间随时启动血管升压药输注，由医生决定是否纠正或预防低血压。血管升压药输液由各医院自行制备。经典的PE浓度为100 μg /ml ，NE浓度根据医院不同在8 ~ 32 μg /ml 。也可按照该医院的习惯方式给药。任何时间点均允许使用血管升压药。如果医生判断对于特定的患者、病例或情况，其他血管升压药优于随机药物，可选择其他药物。

　　主要的可行性终点为一线血管升压药给药的依从性(使用正确的一线血管升压药输注的病例百分比)。即使最终使用正确分配的血管活性药物,首先使用任何其他血管活性药物仍定义为不依从。次要研究终点包括术后30天内死亡、术后7天内根据 KDIGO 标准定义的AKI、严重AKI 、MINS 、次不良心肾事件、住院时间、30天内再次急诊入院。受试者因术前或术后肌酐值缺失、术前估算肾小球滤过率 15 ml/min·1.73 m2(终末期肾病)或术前接受肾脏替代治疗而被排除在AKI分析之外。肌钙蛋白的测定由管理临床团队自行决定，而不是按照常规或时间表进行。没有记录死亡日期或30天内再入院的患者被认为没有达到结果。术后7天之内死亡的患者，只有在死亡前符合(肌酐或肌钙蛋白升高)的生化标准，才被认为发生了AKI或MINS。

　　数据由EHRs中提取。术前包括患者基本特征、国际疾病分类- 10 ( ICD-10 )编码病史、用药情况、生命体征、实验室检查。术中包括手术、发生次数、血管升压药给药(包括所有个体的推注剂量和输注速率的变化)、液体和血压。术后包括实验室检查(包括血清肌酐和肌钙蛋白)、时间间隔(出院、死亡或再入院)、并发症ICD - 10编码。

　　初步分析根据总体随机化方案，调查每个研究机构中接受适当升压药物的病例比例。我们计划进行为期6个月(交叉期)的试点试验，每个集群分配使用NE 3个月和PE 3个月。6个月的时间被认为适合进行可行性试验，允许在每个集群内进行多次交叉。集群数量的选择是基于期望的手术病例数，允许招募至少2000例患者。我们的零假设是两组之间NE使用比例不大于60 %。采用R version 4.1.3 ( R统计计算基金会,奥地利维也纳)和Python3.6.8 ( Python Software Foundation ,弗雷德里克斯堡,美国VA公司)进行数据分析。连续变量采用均数(标准差)或中位数( Q1-Q3 )描述。分类变量采用计数(百分比)进行描述。报告了意向治疗和按方案分析结果。

　　本研究记录每个符合条件的病例中首次输注血管升压药的情况，来评估主要结果并测量集群内的顺应性。次要结果采用广义线性混合效应模型进行分析。将指定的升压药、年龄(作为连续变量处理)、性别、人种、民族、手术、家庭用药(血管紧张素转换酶和血管紧张素受体阻滞剂)、合并症(术前合并高血压、糖尿病、充血性心力衰竭、冠心病)、手术持续时间、NE推注次数、PE推注次数、麻黄碱推注次数、低血压持续时间(定义为MAP 65 mm Hg)、输注给药的升压药总数作为固定效应纳入模型，手术发生的中心作为随机截距纳入模型。

　　我们根据年龄( 65岁)、合并症(高血压、糖尿病和心力衰竭)、家庭用药(血管紧张素转换酶或血管紧张素受体阻滞剂、β受体阻滞剂)、手术类型(腹部及盆腔手术、神经内科手术)和估计失血量( EBL ) 300 ml来探讨减少AKI治疗的异质性。由于AKI的高发病率和病理生理学背景将血管升压药的使用与AKI的发展联系起来，因此这项分析只关注AKI，因为它可能是更大的随访试验的主要结果。本文遵循CONSORT指南，报告群组随机交叉试验。

　　2021年7月至2022年3月，在5个中心的EHRs42 258例手术病例。应用排除标准后，共纳入符合条件的病例3626例(Fig 1 )。符合资格的手术时间是根据实际的病例时间确定。2021年7月至2022年3月，NE组1809例，PE组1817例。两组表现出相似的基线 %为女性，634例( 18 % )西班牙裔或拉美裔，8 %为黑人，58 %为白人，15 %为亚裔(Table 1 )。大部分患者ASA分级为2级或3级( 41 %和50 %)。最常见的手术类型是神经内科手术( 1074 , 30 %)，腹部或盆腔手术( 1002,28 %)，骨科手术( 779 ,22 %)。

　　各中心总体对(使用正确的一线血管升压药输注的病例百分比)方案的依从性为88.2 %，从62.5 %到94.5 %不等）。总体而言，NE组86.8 %使用NE作为一线 %使用PE作为一线 )，中心间存在异质性。

　　621例( 17.1 % )患者因术前或术后肌酐值缺失、终末期肾病或术前接受肾脏替代治疗而无法判断AKI状态。NE组156例( 8.6 % )和PE组164例( 9.0 % )患者术后7 天内至少测定1次心肌肌钙蛋白I。术后肌钙蛋白主要通过标准( 252,79 %)和少数高灵敏度( 68,21 %)测定。

　　在按方案分析中，接受NE治疗的患者往往有更多的合并症。接受NE治疗的患者比接受PE治疗的患者更常出现高血压（42%对37%）、慢性肾脏疾病（9.5%对6.3%）、慢性心力衰竭（4.9%对3.4%）和冠状动脉疾病（10.1%对7.3%）。与接受PE治疗患者相比，接受NE治疗患者的晶体体积也略高（5.5[3.8-7.6]对5.2[3.4-7.3] ml/kg·h）。

　　在这项务实的研究展示了NE对比PE作为全身下接受大型非心脏手术的成年患者的一线血管升压药的多中心随机试验的可行性。在这项先导性试验中，与PE相比，NE在意向性治疗或符合方案分析中都没有明显减少AKI、严重AKI、MINS、死亡、住院时间或30天内再住院的发生率。

　　本试验证明了一个EHR嵌入、集群随机、多重交叉试验来测试术中干预的可行性。本研究纳入了接受大手术且术后并发症风险较高且需要持续输注血管活性药物的多样化患者。该试验共纳入3626例频繁发生心血管合并症、具有更高的术后并发症风险的患者。总体而言，观察到对该方案的良好依从性。在随机试验中，入组病例多样性缺乏一直令人关注。据报道，代表性不足的少数群体被纳入临床试验的可能性较小。而本试验的务实性设计允许在参与中心招募一个多样化的研究人群代表接受手术的总体人群。此外，启动血管升压药的决定留给治疗医师。我们也观察到两组患者血压控制良好，大部分患者的MAP维持在基础值的20 %以内。观察到的AKI发生率为9.2 %，与大多数先前报道的9 % ~ 14 %的研究一致。据报道，非心脏手术患者术后死亡率为1-2 %，与我们观察到的1.2 %的术后死亡率一致。

　　试验的结果也提供了重要的安全信息。一直担心NE经外周静脉导管常规给药存在药物渗透和皮肤坏死的风险。然而，最近来自北欧的大型回顾性数据表明，这种担心是没有根据的。在超过14 000例接受外周输注NE的患者中，估计的渗出率是最小的(每万例患者发生1-8例)，不需要药物或手术干预。本研究中使用任何一种升压药均未发生此类事件。

　　手术和全身期间的低血压与术后并发症的风险增加有关，包括AKI和MINS。血管升压药常用于纠正全身引起的血管舒张反应和手术创伤引起的全身炎症反应。血管升压药物输注方式的选择与患者结局的关系目前尚不清楚。鉴于全球每年有数百万患者接受大型非心脏手术，这是一个主要需解决的问题。近年来可能是由于认识到低血压与术后不良结果之间的联系，术中NE和PE的使用显著增加。尽管尚未确定，但鉴于反复出现的药物短。